Om te infiltreren in de New Yorkse maffia neemt undercover-agent Joe Pistone de identiteit aan van gangster en juwelendief Donnie Brasco. Om sneller tot de hechte maffiastructuur door te dringen, sluit hij vriendschap met Lefty Rugiero, een cynische oudere huurmoordenaar. Als Lefty's beschermeling stijgt Donnie hoger en hoger in de hièrarchie van de maffia. Donnie begint in te zien dat hij niet alleen de lijn tussen FBI-agent en crimineel overschrijdt, maar ook dat hij zijn vriend Lefty de doodstraf zal bezorgen wanneer hij als FBI-agent in actie zal komen.