Gru heeft het leven als superschurk achter zich gelaten om Margo, Edith en Agnes op te voeden. Nu ze geen boosaardige plannen meer hoeven uit te voeren hebben Gru, Dr. Nefario en de minions veel vrije tijd. Net als Gru begint te wennen aan zijn rol als huisvader, wordt hij benaderd door een super-geheime organisatie die wereldwijd schurken opspoort. Het is nu aan Gru en zijn nieuwe partner Lucy Wilde om uit te zoeken wie er verantwoordelijk is voor een bijzonder slechte misdaad.