In 1752 varen Joshua en Naomi Collins met hun zoontje Barnabas naar Amerika, om daar een nieuw leven te beginnen. Maar zelfs de grote plas blijkt niet voldoende om te ontsnappen aan de vloek die hun familie kwelt. Twintig jaar later heeft Barnabas (Johnny Depp) de wereld aan zijn voeten. Dat wil zeggen, het stadje Collinsport in Maine. Barnabas is rijk, machtig en een onverbeterlijke playboy. Totdat hij het hart breekt van de heks Angelique Bouchard (Eva Green). Angelique vervloekt hem met een lot dat erger is dan de dood: ze verandert hem in een vampier en begraaft hem levend. Twee eeuwen later wordt Barnabas bevrijd uit zijn graftombe en bevindt hij zich in de moderne jaren 70. Hij keert terug naar Collinwood en ziet hoe zijn landhuis is veranderd in een ruïne. De excentrieke afstammelingen van de familie Collins dragen stuk voor stuk duistere geheimen met zich mee. Familiehoofd Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) roept de hulp in van psychiater dr. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter) om haar te helpen met de familieproblemen. In het landhuis wonen ook Elizabeths broer Roger Collins (Jonny Lee Miller), haar rebelse tienerdochter Carolyn Stoddard (Chloe Moretz) en Rogers vroegrijpe zoontje David (Gulliver McGrath). Maar ook niet-familieleden spelen een rol in het mysterie, zoals huismeester Willie Loomis (Jackie Earle Haley) en Davids nieuwe nanny Victoria Winters (Bella Heathcote).