Door een buitenaardse invasie is het grootste deel van de aarde en de wereldbevolking weggevaagd. De zestienjarige Cassie is op de vlucht en probeert wanhopig haar jongere broertje Sam te redden die is meegenomen door een groep militairen. Wanneer ze zich voorbereidt op de onvermijdelijke en dodelijke vijfde golf besluit Cassie samen te werken met een geheimzinnige jonge man, ook al weet ze dat ze niemand meer kan vertrouwen.