Roy (Woody Harrelson) werkt samen met Jessie (Emily Mortimer) in Beijng en keert samen met haar via Moskou terug naar huis met de legendarische Transsiberië Express. Onderweg ontmoeten ze rugzaktoeristen Carlos (Eduardo Noriega) en Abby (Kate Mara), die op wereldreis zijn. De reis krijgt een onverwachte wending als Roy de trein mist na een korte tussenstop. Jessie besluit om op hem te wachten in het volgende station, samen met hun nieuwe kennissen. Daar begint ze zich te realiseren dat haar reisgenoten blijkbaar niet zijn wie ze beweren te zijn.