De familie Spengler keert terug naar waar het allemaal begonnen is: de iconische brandweerkazerne in New York. Daar hebben de oorspronkelijke Ghostbusters een geheim onderzoekslab ingericht om nog beter spoken te kunnen vangen. Als bij de ontdekking van een oud voorwerp een kwaadaardige kracht vrijkomt, moeten de nieuwe en oude Ghostbusters samenwerken om hun stad te beschermen en de wereld te behoeden voor een tweede ijstijd.