Nadat hij op een afgelegen vliegveld ternauwernood ontsnapt aan een groep snode Sovjet agenten, ontmoet de avontuurlijke archeoloog Indiana Jones de jonge, opstandige Mutt die zijn hulp nodig heeft bij een persoonlijke missie. In ruil daarvoor maakt Indiana grote kans op het vinden van de Crystal Skull van Akator, een legendarisch en fascinerend voorwerp omringd door bijgeloof en gevaar.