De jonge Indiana Jones zit een bende achterna die een kostbaar kruis hebben gestolen. Wanneer het Indiana lukt het juweel te bemachtigen en aan historicus Brody te overhandigen, kan hij opnieuw zijn baan als leraar oppikken. Op een dag wordt hij na schooltijd meegenomen naar de rijke Donovan. Deze heeft een steen, waarop een beschrijving staat die naar de Heilige Graal moet leiden. In het bezit van de notities van zijn vader reist Jones naar Venetië. Met de hulp van dokter Elsa Schneider vindt hij de ontbrekende schakel voor de locatie van de Graal.