Machete wordt ingehuurd door de Amerikaanse president voor een onmogelijke missie. Machete moet kartelleider Mendez the Madman uitschakelen, die een raket op Amerika wil afvuren. Nadat Machete zich een weg door Mexico heen vecht en eindelijk bij zijn doelwit aankomt, blijkt dat de raket is gekoppeld aan het hart van Mendez. De raket kan alleen worden uitgeschakeld door wapenhandelaar Luther Voz, die op zijn beurt met een wapen in de ruimte plannen heeft om een wereldwijde oorlog te ontketenen.