Het comfortabele bestaan van de New Yorkse reclameman Roger O. Thornhill wordt wreed verstoord als een bende buitenlandse spionnen hem ontvoert. Zij zien hem aan voor George Kaplan, een top CIA-man die zij uit de weg willen ruimen. Een poging het misverstand uit de wereld te helpen, brengt hem nog dieper in de problemen. Thornhill slaat op de vlucht. Onderweg ontmoet hij de mooie en mysterieuze Eve Kendall, die hem te hulp lijkt te schieten.