Joel is ervan ondersteboven dat zijn vriendin Clementine al haar herinneringen aan hun tumultueuze relatie heeft laten wissen. Wanhopig neemt hij contact op met de uitvinder van het bewuste proces, Dr. Howard Mierzwiak, om zo Clementine uit zijn eigen geheugen te laten verwijderen. Maar als Joel's herinneringen aan Clementine langzaam beginnen te verdwijnen, begint hij zijn liefde voor haar opnieuw te ontdekken.