De kameleon Rango wordt uit zijn beschermd leventje als huisdier gerukt en komt in de verlaten Mojave woestijn terecht. Hij beleeft hilarische avonturen en belandt uiteindelijk in het droge woestijndorp Terra. Hier kan hij de held spelen die hij altijd al heeft willen zijn wanneer blijkt dat al het water is verdwenen uit het dorp. Maar Rango leert al snel dat dit niet nodig is om echte vriendschap te sluiten.