Peter, inmiddels volwassen, woont helemaal alleen in New York, nadat hij zichzelf uit de herinneringen van zijn dierbaren heeft gewist. Hij heeft er zich volledig op toegelegd om als Spider-Man de misdaad te bestrijden en een stad te beschermen waarin niemand zijn naam nog kent. De druk die dat met zich meebrengt heeft alleen verrassende en levensbedreigende gevolgen voor zijn lichaam. En dat terwijl na een vreemde reeks misdaden een van de grootste gevaren dreigt die hij ooit heeft moeten trotseren.