1952, de 23-jarige student geneeskunde Ernesto, die later beroemd zou worden als de revolutionaire Che Guevara, besluit samen met zijn vriend Alberto, een 29-jarige biochemicus, op reis te gaan door Zuid-Amerika. De twee stappen op Alberto's Norton 500 motorfiets en beginnen aan een avontuurlijke reis. De vrienden raken steeds verder verwijderd van hun vertrouwde leefomgeving, niet wetende wat er op hun pad zal komen.