Detectives Mike Lowrey en Marcus Burnett werken bij de narcoticabrigade van Miami. Wanneer een enorme hoeveelheid in beslag genomen drugs uit het politiebureau wordt gestolen, krijgen ze 72 uur om de zaak op te lossen. Om een belangrijke getuige te beschermen, moeten de twee vrienden onverwacht van identiteit wisselen, wat leidt tot hilarische en explosieve situaties.