Een verwende Beverly Hills Chihuahua genaamd Chloe (Drew Barrymore) is per ongeluk verdwaald in de grote straten van Mexico. Nu ze voor het eerst tijdens haar verwende leventje alleen is gelaten moet ze vertrouwen op een aantal onverwachte nieuwe vrienden, zoals een Duitse Herder van de straat genaamd Delgado (Andy Garcia) en de lieflijke pup Papi. Zij zullen haar een pootje helpen om de wilskracht te vinden die nodig is voor de ongelooflijke reis terug naar huis.