Wanneer de kwade tovenaar Gargamel hun dorp aanvalt, ontsnappen de Smurfen via een magische doorgang, die 'eens per blauwe maan' geopend is. Ze komen terecht in een vreemde, nieuwe wereld, die in niets lijkt op wat ze ooit hebben gezien: New York. Ze zitten vast in Manhattan en om weer thuis te komen, moeten Grote Smurf en de anderen een echte blauwe maan zien te 'smurfen' voordat Gargamel ze vindt.