Cady Heron probeert haar plek te vinden op de middelbare school. Ze wordt in eerste instantie bevriend met outlaw Janis en homo Damian waarna ze undercover gaat bij het meest beruchte en populairste meisjesgroepje, The Plastics. Met als doel de intens dominante Plastic-leidster Regina George te ontmaskeren, transformeert Cady zelf ook in een ware mean girl. Wanneer Cady verliefd wordt op de ex van Regina breekt de hel los en smeedt Cady samen met Janis en Damian plannetjes om Regina’s leven zuur te maken.